Keine andere Familie nahm auf die Entwicklung der Stadt Frankfurt so viel Einfluss wie die Holzhausen. Von 1243, als Heinrich von Holzhausen aus dem Taunus in die wachsende Stadt zog, bis 1923, als Adolph Freiherr von Holzhausen ohne Nachkommen verstarb, gestalteten Angehörige der Familie die gesellschaftliche und politische Entwicklung der Stadt. In allen Jahrhunderten förderten sie die Künste und soziales Engagement. Ihre Biografien und die Kunstwerke in der Ausstellung legen davon beredtes Zeugnis ab.
Von 1255, als Heinrich von Holzhausen zum Schöffen gewählt wurde, bis 1806 waren 68 Bürgermeister Angehörige der Familie Holzhausen – mehr als von jeder anderen Familie. Eine solche Machtfülle war das Ergebnis kluger Zusammenarbeit mit anderen Familien der tonangebenden Gesellschaftsschicht. Diese Bündnisse wurden bevorzugt durch Hochzeiten geschlossen oder gefestigt. Durch eine geschickte Heiratspolitik steigerten die Holzhausen ihre politische und gesellschaftliche Bedeutung.
Der gesellschaftliche Einfluss der Familie Holzhausen zeigt sich vor allem auch in der Förderung kirchlicher Einrichtungen und sakraler Kunst. Das Reliquienkreuz, das Siegfried von Marburg zum Paradies um 1370 der Liebfrauenkirche gestiftet hat, erinnert an die Epoche, als Frankfurts Selbständigkeit vollendet wurde. Im Lauf der Jahrhunderte konnten die Holzhausen immer wieder durch die Besetzung entscheidender Positionen mit Familienangehörigen politischen Einfluss ausüben.
Im frühen 16. Jahrhundert führten Humanismus und Reformation auch in Frankfurt zum einem tiefgreifenden Umbruch. Die Holzhausen hatten großen Anteil daran: Hamman von Holzhausen war 1520 einer der Gründer der Frankfurter Lateinschule – dem Vorgänger der heutigen Gymnasien in Frankfurt – und verhalf dem Protestantismus und der Lehre Luthers in der Reichsstadt zum Durchbruch. Hammans Sohn Justinian von Holzhausen repräsentierte überaus selbstbewusst die Stärke des Frankfurter Patriziats. Er ließ sich von Conrad Faber von Creuznach mit den Symbolen des Reichtums portraitieren. Durch die Aufträge der Holzhausen wurde er zu einem der bedeutendsten deutschen Renaissancemaler.
Das Wasserschlösschen − das spätere Holzhausenschlösschen – stieg unter Justinian zu einem Museumshof auf. Unter Johann Hieronymus von Holzhausen wurde das Schlösschen im 18. Jahrhundert zu einem Barockensemble umgebaut und hat sich in dieser Form bis heute erhalten. Während die Bedeutung der Familie in der Stadtpolitik abnahm, erwarben die Holzhausen weitere Landgüter und stiegen so zu feudalen Großgrundbesitzern auf.
Ihr letzter Vertreter – Adolph Freiherr von Holzhausen – vermachte sein Erbe der Stadt Frankfurt und ihren Bürgern. Der weitläufige Grundbesitz um das Holzhausenschlösschen herum war angesichts der Expansion der Stadt äußerst lukrativ geworden und wurde nun für teures Geld verkauft. So entstand eines der nobelsten Quartiere in der Stadt, das Holzhausenviertel.