"Den Kofferraum voll mit gefährlichen Drogen: Meskalin, Acid, Kokain, Alkohol, Äther und vielem anderen kleinem Bunten, rasten sie durch die Wüste Nevadas, darauf wartend, dass die Wirkung der Drogen einsetzen würde." Hunter S. Thompson (Johnny Depp) ist mit seinem samoanischen Freak-Anwalt Dr. Gonzo (Benicio del Torro) Richtung Las Vegas unterwegs. Am Zielort wartet ein lukrativer Reporterauftrag auf den Gonzo-Journalisten - er soll von einem Motorrennen quer durch die Wüste berichten. Doch dieses Ziel wird angesichts des entfesselten Drogenexzesses schnell nebensächlich...