Das Museum mit seinen ca. 30 Ausstellungsräumen in verschiedenen Häusern des Renaissanceschloßbaues zeigt Ausstellungen zur Ur- und Frühgeschichte, zur Kultur- und Technikgeschichte der Mühlen, zur Geschichte der Münzprägung in Anhalt, ein Lapidarium mit Bauplastiken und ein Biedermeierzimmer.
Die Wurzeln des 1893 gegründeten Museums in Bernburg liegen schon mehr als 130 Jahre zurück. Bereits 1877 gründete sich der "Verein für die Geschichte und Altertumskunde in Bernburg", der eine beachtliche Sammlung von archäologischen Fundstücken und heimatkundlichen Objekten überwiegend aus der Region des unteren Saaletales zusammentrug. Weitere Sammlungs- und Ausstellungsschwerpunkte wie Mineralogie, Naturkunde, Numismatik, zeitgenössische Kunst, Residenzgeschichte oder das Müllerhandwerk traten in der langjährigen Museumsgeschichte hinzu.
Zunächst waren es aber die prähistorischen Funde, die ab 1893 in einem besonders hergerichteten Rathauszimmer gezeigt wurden. Das Museum erhielt ab 1909 im "Stadthaus" eigene Räumlichkeiten für Ausstellungen. Bedeutende Erweiterung der Sammlungsbestände (z. B. Münzsammlung) und Ausstellungsbereiche erfuhr das Museum aus Anlass der 800-Jahrfeier der Stadt Bernburg im Jahre 1938. Nach dem II. Weltkrieg wurden die Sammlungen in das Renaissanceschloss Bernburg überführt, wo fortan in wechselnden Gebäudeteilen die Dauerausstellung sowie abwechselungsreiche Sonderausstellungen präsentiert wurden. Ein besonders Profil gab Ottomar Träger dem Museum Schloss Bernburg in seiner 40jährigen Tätigkeit als Museumsdirektor (1952 bis 1992). Sein Sammlungsinteresse galt vor allem der Gegenwartskunst aus dem Mitteldeutschen Raum. In Zusammenarbeit mit den Bernburger Saalemühlen schuf O. Träger Ende der 1970er Jahre (und 1989 noch einmal erweitert) eine Dauerausstellung zur Technik- und Kulturgeschichte der Mühlen.
Nach 1990 wurde es als Eigenbetrieb des Landkreises Bernburg geführt. Heute befindet sich das Museum Schloss Bernburg in Trägerschaft der Bernburger Freizeit GmbH
Die 1996 eröffnete "Anhaltische Mineraliensammlung" mit Sachzeugen zur Bergbau- und Hüttengeschichte des Harzes und einer Multimediaanwendung ist die derzeit modernste Präsentation dieser Art.
Die Schloßgärten sind zugänglich, der Bergfried kann in den Sommermonaten bestiegen werden.
